2020 年 3 月，我國 使用境內真實世界數據的醫療器械產品獲批上市，表明博鰲樂城真實世界數據應用已取得了初步成功，為促進我國基于真實世界證據支持醫療器械監管的實踐提供了重要經驗。

四川大學華西醫院中國循證醫學中心、博鰲樂城真實世界數據研究創新中心、溫州醫科大學附屬眼視光醫院、博鰲超級醫院國際眼視光眼科中心、海南省藥品和醫療器械審評服務中心、海南省博鰲先行區藥品不良反應監測中心任燕、梁遠波、劉密密等基于青光眼引流管的真實世界數據研究總結了初步經驗，為進一步實施和開展博鰲樂城真實世界數據研究提供借鑒。文章發表于《中國循證醫學雜志》2020年10月第20卷第10期。

全文如下

近年來，我國啟動了真實世界數據研究用于創新藥械評價與監管的探索與實踐。其中，海南博鰲樂城真實世界數據研究已成為該領域實踐的典型代表。2018 年，國務院先后賦予海南省政府對先行區臨床急需進口醫療器械和藥品審批權的獨特政策。為做好臨床急需進口藥械政策的實施，海南省政府先后發布了《海南博鰲樂城醫療旅游先行區臨床急需進口醫療器械管理暫行規定》等配套文件。2019 年 3 月，海南省藥監局成立“321”專項辦公室，開展臨床真實世界數據研究工作；6 月 20 日，國家藥監局與海南省政府共同宣布臨床真實世界數據應用試點工作正式啟動；9 月，國家發展改革委等四部委聯合發布《關于印發<支持建設博鰲樂城國際醫療旅游先行區的實施方案>的通知》，明確提出：可以在博鰲樂城國際醫療旅游先行區開展真實世界臨床數據應用研究，對先行區范圍內臨床急需少量進口藥品、醫療器械的符合要求的臨床使用數據，可以用于進口藥品、醫療器械注冊申請。同月，海南省政府辦公廳和國家藥監局綜合司聯合印發《海南博鰲樂城先行區臨床真實世界數據應用試點工作實施方案、領導小組方案及專家工作組方案》。

2020 年 3 月，我國 使用境內真實世界數據的醫療器械產品—“青光眼引流管”獲批上市，表明博鰲樂城真實世界數據應用已取得了初步成功，為促進我國基于真實世界證據支持藥械監管的實踐提供了理論依據和實踐經驗。本文基于青光眼引流管的真實世界數據研究總結了初步經驗，為進一步實施和開展博鰲樂城真實世界數據研究提供借鑒。

1  博鰲樂城創新藥械真實世界數據研究體系的初步構建與應用

1.1   博鰲樂城醫療旅游政策與診療環境

根據國家發展改革委等四部委聯合發布的《關于印發<支持建設博鰲樂城國際醫療旅游先行區的實施方案>的通知》，博鰲樂城容許開展真實世界臨床數據應用研究用于進口藥品、醫療器械的注冊申請。博鰲樂城的醫療機構接受來自全國各地需要采用特許醫療藥械診療的患者，其臨床專家也來自全國各地，患者以醫療旅游的方式，在此經臨床醫生處方，接受醫療藥械治療，常規出院后回當地醫院進行復查和隨訪。

1.2   博鰲樂城創新藥械真實世界數據的產生過程

博鰲樂城真實世界數據來自于在樂城醫療機構接受診療的全國各地患者。但整個全過程數據不只是在樂城醫療機構的就診數據，而是跟隨患者的全鏈條健康信息，包含從患者居住地到樂城醫療機構經過知情同意并接受診療，再到患者出院回居住地進行隨訪的全過程數據。

按照患者在居住地醫療機構就診，由主治醫生推薦，被招募至博鰲樂城醫療機構使用特許醫療藥械的過程，數據來源可分為 3 部分：① 患者在樂城醫療機構接受診療期間產生醫院電子病歷數據，以及患者接受的特許藥械信息和其他患者自報信息；② 患者在居住地產生的相關診療數據，以及離開樂城回到居住地產生的隨訪數據；③ 上報給海南博鰲藥監部門保存的特許藥械信息和不良事件報告信息。

1.3   探索構建博鰲樂城創新藥械真實世界數據研究模式

博鰲樂城真實世界數據研究是以目的為導向的研究，其核心要義是：在高質量系統化頂層設計基礎上，通過系統收集患者在使用特許藥械的過程中產生的真實世界臨床數據，并進行科學分析， 終形成可用于特許藥械注冊的臨床評價證據。構建適用于博鰲樂城的真實世界數據研究體系是成功的關鍵。經過初步探索，博鰲樂城真實世界數據研究體系形成了 3 個關鍵特征：

① 博鰲樂城是在以醫療旅游為特定環境下開展，患者招募、診療和隨訪與常規的診療體系存在較大差異。環境的復雜性決定了研究本身的復雜性，同時也導致了數據產生的多樣性。因此，博鰲樂城真實世界數據研究與常規單獨依靠醫院電子病例/健康數據為基礎的真實世界數據研究在總體思維框架上存在較大差異；

② 醫療器械臨床評價面臨各種特殊因素和挑戰，比如醫療器械的特異性、操作者學習曲線等因素、技術難度等因素，現有的醫院電子病歷數據無法完全解決這些問題。結合博鰲樂城的特點和醫療器械產品的特殊性，構建登記數據庫是目前 有效的建立博鰲樂城真實世界數據研究數據系統的 ；

③ 研究本身及數據庫體系構建的復雜性在較大程度上為博鰲樂城真實世界數據研究帶來了挑戰。傳統臨床試驗模式是在嚴格控制的條件下，嚴格地篩選患者進行的研究，其相關研究設定常常與實際醫療環境存在差異，例如高度遴選患者、使用安慰劑進行對照、高度控制治療依從性等。這些特征與博鰲樂城真實世界數據研究存在較大差異。要真正有效形成高質量真實世界證據，尤其需要建立多學科交叉團隊，以保障研究的高質量完成。

結合以上 3 個關鍵特征，研究者團隊基于系統性的文獻綜述、專家討論與共識，并結合前期研究，初步形成了博鰲樂城真實世界數據研究體系。目前，在博鰲樂城開展創新藥械的真實世界數據研究采用 3 種模式，包括前瞻性研究、回顧性研究、雙向性研究（圖 1）。這些研究模式主要是根據真實世界數據研究與特許創新藥械的使用時間而定的。

博鰲樂城真實世界數據研究模式

無論哪種研究模式，博鰲樂城開展真實世界數據研究的整體流程是類似的（圖 2）。首先是形成研究問題，然后建立多學科交叉團隊。在多學科交叉團隊的基礎上，探索數據特征和數據資源，并針對數據情況構建研究方案，確定構建登記數據庫的形式， 終使用數據開展統計分析，回答科學問題。

博鰲樂城真實世界研究體系整體流程

在整個過程當中，形成登記數據庫，是非常重要的步驟和過程。根據研究模式的差異，產生和使用登記數據庫的時機可能存在差異。當采用前瞻性研究模式時，由于特許藥械尚未開始使用，此時登記數據庫需要從頭構建。但在回顧性研究模式時，登記數據應該已經形成，更多的是獲取與研究問題相關的數據形成分析數據集。在雙向性研究時，部分登記數據已經存在，但還需繼續收集數據。無論哪種形式，登記數據庫是開展樂城真實世界數據研究的重要基礎。預先策劃和構建登記數據庫是成功的關鍵要素之一。

1.4   博鰲樂城創新藥械真實世界數據研究的關鍵要素

由于是在實際醫療環境下開展的研究，影響因素較多。例如，患者來源多樣性和地區差異、數據產生過程的復雜性、相比傳統臨床試驗存在更多的混雜和偏倚等。這些因素共同影響了博鰲樂城真實世界數據研究成功。要有效解決這些因素的影響，需要進行整體策劃和實施，其中包含了幾個關鍵要素。

1.4.1   明確研究問題

博鰲樂城真實世界數據研究是針對國外已上市而國內未注冊的創新醫療器械。這些產品通常已在國外開展注冊研究時形成了部分相關臨床證據。因此，在博鰲樂城開展的真實世界數據研究應根據具體目的進行總體策劃和設計。同時，應該充分明確研究的關鍵要素，至少應包含：目標人群、目標器械、對照、主要結局指標、混雜因素、隨訪及研究環境等。

1.4.2   建立多學科交叉團隊

為確保真實世界數據研究的順利開展，研究的組織過程中建立了由真實世界數據研究專家、臨床專家、數據團隊組成的多學科交叉團隊（圖 3）。真實世界數據研究專家可為研究提供頂層設計和總體策劃，進行總體質量監督，負責總體協調和建立高質量的研究型數據庫，提供設計和相關數據分析的關鍵支撐，保障真實世界數據研究高質量的實施。

臨床專家參與真實世界數據研究的設計，患者招募和對樂城醫療的患者提供診療服務等。數據團隊負責真實世界數據的匯集、整合與治理、主動收集等，確保數據在收集過程中的高質量、完整性和可溯源性。根據數據來源差異以及對主動收集數據的需求不同，數據團隊組成可能會有差異。

多學科交叉團隊的基本組成形式

1.4.3   建立研究方案

當形成了具體研究問題之后，通常需針對具體研究問題形成研究方案。研究方案通常包含研究背景、研究產品、研究人群、研究設計、研究流程、研究型數據庫構建、統計學考慮等內容。真實世界數據研究的具體設計類型可分為試驗性研究和觀察性研究。

當前，在開展早期的博鰲樂城真實世界數據研究時，主要設計方式是以圍繞產品建立的單臂研究，用于評估特許產品治療效果的種族差異。隨著研究目的更加多樣化，使用更復雜的設計，設立相關對照，甚至引入實效性試驗是未來研究可能的發展方向。真實世界研究的核心目的是，能提供足夠高質量的真實世界證據用于針對不同目的的臨床評價與注冊。

在選擇研究設計時，影響因素既包含了博鰲樂城特殊的醫療環境，同時也還涉及其他重要因素，包含：現有證據基礎及強度、博鰲樂城真實世界數據研究的定位、對博鰲樂城真實世界證據強度的需求、產品的復雜程度、考慮的適應癥的特征、醫療復雜程度等。實際上，沒有哪一種試驗設計能解決所有的問題，更多的時候需要根據具體情況和目的選擇 合適的設計路徑。通常，在此時需要對真實世界數據研究、樂城醫療環境、監管考慮有充分地理解和深刻地認識。

和其他臨床研究一樣，博鰲樂城真實世界數據研究在方案設計時需明確使用的統計分析方法，根據研究目的、設計要求、混雜因素的控制明確合適的主分析方法，同時明確敏感性分析的方法，以評價結果的穩健性。真實世界研究中混雜因素是不可忽略的，需采用合適的統計分析方法對混雜因素進行控制從而進行因果推斷，如多變量分析、傾向性評分、逆概率加權、疾病風險評分、工具變量等。

1.4.4   獲得研究倫理

博鰲樂城真實世界數據研究需要滿足倫理要求，遵照醫學倫理學相關要求（赫爾辛基宣言），進行知情同意。在研究開始前，需對預期健康收益和潛在危險做合理比較，并向博鰲樂城醫療機構的醫院倫理委員會提交倫理審查材料。若開展的真實世界數據研究為國際合作，可能還需向科技部咨詢其研究是否需要進行倫理審查；若涉及生物醫學標本，須向科技部提交倫理審查材料。在開展真實世界數據研究前，需取得患者的知情同意。

1.4.5   構建登記數據庫，形成真實世界數據應用的核心基礎

博鰲樂城真實世界數據研究的關鍵點是要構建登記數據庫。在前期的真實世界數據研究里，研究團隊采用了國內已經達到廣泛共識的技術規范，搭建患者登記數據庫[17, 18]，從而滿足用于開展研究所需要的數據質量要求。

在構建患者登記數據庫的過程中，研究團隊綜合考慮了所需的核心數據的種類、來源和關鍵變量。根據廣泛的討論，選取了兩部分來源構成登記數據庫的基礎數據源：一部分來自于針對研究目的本身，主動收集的數據；另一部分則來自醫院電子病例系統中的常規收集數據。同時，還明確了數據獲取方式和步驟，并且評估了來自常規收集的醫院電子病歷的數據質量。

在博鰲樂城開展的真實世界數據研究，不少是在特許藥械開始臨床使用的同時開始實施研究。因此，多數登記數據庫的構建是在前瞻性數據收集環境下開展的。在這樣的情況下，研究的推動一定程度上包含了登記數據庫的構建和患者管理兩個方面。

無論在哪種情況下，經過早期探索，我們認為較好的登記數據庫構建的關鍵要素應該包括：① 制作數據收集表，根據研究目的篩選數據要素；② 制定數據收集計劃，采用中央化數據采集系統收集、集成、鏈接和治理數據；③ 制定數據管理計劃，必要時進行審核計劃，保證所有數據的可溯源性，并確保數據庫修改留痕。

1.5   博鰲樂城真實世界數據研究的早期實踐—以青光眼引流管研究為例

2020 年 3 月 26 日，國家藥監局宣布“青光眼引流管”的注冊申請成功通過審查，成為我國 使用了境內真實世界數據獲批上市的醫療器械產品。該研究的高質量實施及產品的成功注冊，是博鰲樂城開展藥械真實世界數據應用試點的重要成果。建立多學科研究團隊和構建登記數據庫系統以保證研究的高質量實施，同時整合了國外注冊的臨床證據，確保了臨床評價時所需要的高質量臨床證據和證據體系的完整。

1.5.1   建立多學科研究團隊

研究之初，在國家藥監局和海南省藥監局的統一部署和協調下，迅速建立了由真實世界數據研究專家、臨床專家和數據收集團隊構成的多學科交叉團隊。在項目實施初期，申辦方與主要真實世界數據研究專家和主要臨床專家進行了反復討論：由真實世界數據研究專家支持形成了研究的總體設計框架；由主要臨床專家支持形成了患者招募、診療和管理的總體設計。為保證數據質量，同時建立了專門的數據收集團隊，從博鰲超級醫院和患者等不同來源獲取相應數據

1.5.2   構建登記數據庫系統

在真實世界數據研究專家團隊的總體策劃下，該研究建立了專門的登記數據庫，收集在博鰲超級醫院的實際臨床醫療環境中，使用青光眼引流管患者的臨床數據、患者報告數據、隨訪數據等。采用登記數據庫系統可記錄數據從產生到 用于統計分析的全過程，包括質疑、修改痕跡、數據核查、鎖庫等每一個步驟，從而保證在真實世界研究的框架下，數據真實可靠，數據質量兼具完整性、準確性、透明性和可追溯性。其中提前嵌入多維度多點位的 邏輯核查計劃，可使后期數據核查和數據管理輕松高效。研究進行過程中，方法學專家參與研究進展的討論至關重要，實時保障有章可依有據可循。 終通過建立預先設定的研究方案，對數據進行嚴格的清理和分析，形成相關研究結果。 整合國外注冊的臨床證據，為監管決策提供了更加充分的證據。

2   博鰲樂城真實世界數據應用展望

博鰲樂城真實世界數據應用作為我國藥品監管改革的創新與試點，受到國家和藥監部門的高度重視和大力支持。目前，博鰲樂城真實世界數據應用尚處于早期探索階段，已建立的模式尚需進一步優化，研究體系有待進一步完善。未來，我們將在以下幾個方面進一步開展工作，促進和完善博鰲樂城真實世界數據應用。

2.1   真實世界數據研究模式的再創新

國家藥監局批準美國艾爾建公司青光眼引流管產品的注冊為今后真實世界證據在醫療器械注冊審批中的應用起到了先行先試的作用。 批試點應用產品均采用前瞻性的數據收集方式。但在博鰲樂城使用的這些醫療器械均為在我國未注冊上市的產品，尚未在我國人群身上使用過。由于操作者學習曲線、技術難度和患者自身等因素，若能在前期通過患者到博鰲樂城實際使用這些產品，可較好地解決這些問題，并在此基礎上開展真實世界數據研究用于注冊，可能是更合適的路徑。即將建設的真實世界數據平臺將全面收集在博鰲樂城使用創新產品的患者整個診療過程數據，將為博鰲樂城真實世界數據研究模式的進一步創新提供重要基礎。

2.2   創建博鰲樂城真實世界數據創新中心

為加強博鰲樂城真實世界數據研究的多方合作，海南省藥品監督管理局、海南博鰲樂城管理局、四川大學華西醫院共同建立了“博鰲樂城真實世界數據研究創新中心”。

該創新中心將在國家藥品監督管理局和海南省政府的總體指導下，開展科學研究，促進真實世界數據研究的體系建設，建立真實世界數據研究平臺，培養研究人才梯隊，形成真實世界數據研究和評價能力，為國家和海南的真實世界數據研究戰略提供關鍵技術平臺和支撐，共同推動海南先行區真實世界數據應用試點工作，并從博鰲樂城走向海南全區域真實世界數據研究。尤其是將突破區域優勢，帶動藥械真實世界數據研究能力提升，推動醫藥行業研發與產品全生命周期管理， 終實現國家戰略與行業發展的高度統一。創新中心將以海南自貿港國家戰略為依托，以國家藥械監管制度創新為 ，整合四川大學華西醫院的綜合臨床優勢和科研實力以及博鰲樂城的政策和平臺優勢，著力打造高水平團隊、建立高水平的真實世界數據研究體系、形成有影響力成果、培養高水平人才，助力國家戰略目標的實現。

2.3   從樂城走向海南全域的真實世界數據應用

采用分步走的戰略，構建海南真實世界大數據平臺， 步，以患者登記為核心建立博鰲樂城創新器械真實世界數據研究平臺；第二步，整合海南區域數據資源，即區域醫院電子病歷、區域醫保、區域藥械不良事件監測和死亡登記等數據，構建海南真實世界數據大平臺從而短期目標是基于既有醫療數據和主動收集數據構建博鰲樂城真實世界數據體系，回答藥械監管問題。進一步基于短期目標，進行頂層設計、統一安排，實現既有數據的無縫鏈接，確定中長期目標是構建海南真實世界大數據體系，以經過匯集和治理的既有數據為主，結合博鰲樂城數據，回答藥監、醫保、衛生決策等問題，實現從博鰲樂城走向海南全域的真實世界數據應用。

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