日前，國家藥監(jiān)局通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準(zhǔn)Blueprint Medicines Corporation申報(bào)的1類創(chuàng)新藥普拉替尼膠囊上市。該產(chǎn)品也是海南臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)品種，相關(guān)真實(shí)世界研究結(jié)果作為臨床試驗(yàn)結(jié)果的補(bǔ)充，為其在中國晚期非小細(xì)胞肺癌人群中的療效評價(jià)和安全性評估提供了輔助。“這一突破，是全國藥監(jiān)系統(tǒng)、研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)多方協(xié)作的成果，折射了藥品監(jiān)管和審評審批理念的創(chuàng)新。”國家藥監(jiān)局藥品審評中心副主任周思源如是說。

藥品真實(shí)世界研究是新興事物，試點(diǎn)是摸著石頭過河的探索。藥審中心把支持真實(shí)世界研究作為推動監(jiān)管科學(xué)研究的關(guān)鍵點(diǎn)，扎實(shí)編寫指導(dǎo)原則、科學(xué)進(jìn)行技術(shù)審評；海南省藥監(jiān)局履行屬地監(jiān)管職責(zé)，協(xié)調(diào)解決企業(yè)遇到的現(xiàn)實(shí)困難；企業(yè)嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)研究方案，嚴(yán)格遵守研究規(guī)范……正是多方力量的匯聚，助力試點(diǎn)工作推進(jìn)。

我國藥品真實(shí)世界研究熱度正在持續(xù)升溫。海南省藥監(jiān)局相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹，近期已有10多家藥企咨詢試點(diǎn)事宜。記者從藥審中心獲悉，該中心正繼續(xù)搭建真實(shí)世界研究指導(dǎo)原則體系，以服務(wù)藥品高質(zhì)量發(fā)展。

謀定而后動

隨著研發(fā)理念更新和創(chuàng)新技術(shù)進(jìn)步，對真實(shí)世界數(shù)據(jù)的有效利用日益受到關(guān)注。2016年，美國《21世紀(jì)治愈法案》 提出評估真實(shí)世界證據(jù)在藥械監(jiān)管決策中的潛在用途。同一時(shí)期，我國持續(xù)推進(jìn)藥審改革，探索利用真實(shí)世界研究輔助藥品研發(fā)。

“藥審中心在2018年就開始布局真實(shí)世界研究有關(guān)工作，希望通過新方法、新工具的研究和應(yīng)用，加速藥品創(chuàng)新研發(fā)進(jìn)程，助力實(shí)現(xiàn)藥品治理體系和治理能力現(xiàn)代化。”周思源告訴記者，這也是因?yàn)楹Ｄ喜棙烦菄H醫(yī)療旅游先行區(qū)（以下簡稱樂城先行區(qū)）在使用國內(nèi)尚未注冊的進(jìn)口特許藥品的過程中積累了寶貴的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，藥審中心想要科學(xué)地評估利用這些彌足珍貴的數(shù)據(jù)資源，讓國內(nèi)更多患者更快用上新藥好藥。

2018年10月，藥審中心基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)擴(kuò)展了貝伐珠單抗注射液的適應(yīng)證，這是我國使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持藥品審評決策的 嘗試。當(dāng)年11月，藥審中心開始組織專家編寫真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則，解答真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)來源、真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策等問題。

“真實(shí)世界研究必然要經(jīng)過良好的研究設(shè)計(jì)、規(guī)范的數(shù)據(jù)采集、合理的統(tǒng)計(jì)分析等一系列環(huán)節(jié)，才能得出科學(xué)可靠、能夠用于支持藥品評價(jià)和監(jiān)管決策的證據(jù)。”藥審中心統(tǒng)計(jì)與臨床藥理學(xué)部副部長王駿主持了這一指導(dǎo)原則的編寫工作。據(jù)他介紹，相比于藥物臨床研究普遍采用的隨機(jī)對照試驗(yàn)，真實(shí)世界研究具有數(shù)據(jù)來源廣、對病人入組限制少、合并用藥情況更貼近臨床實(shí)際等特點(diǎn)，但也可能存在數(shù)據(jù)適用性和質(zhì)量可靠性不足等問題，申辦者必須對研究所獲得的數(shù)據(jù)去偽存真。

南方醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系陳平雁教授等專家深度參與了起草工作。在指導(dǎo)原則的起草過程中，藥審中心廣泛聽取了國內(nèi)外學(xué)術(shù)界、制藥工業(yè)界以及相關(guān)機(jī)構(gòu)的意見，曾在官網(wǎng)發(fā)布中文和英文版征求意見稿，還借助參與國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）協(xié)調(diào)工作的便利聽取了ICH專家的建議，在對收到的千余條反饋意見組織匯總分析和專家研討后 終定稿。

2020年1月，國家藥監(jiān)局正式發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》。“這一指導(dǎo)原則不僅對國內(nèi)有指導(dǎo)意義，也是全球制藥實(shí)踐的一個(gè)先行性文件。”王駿告訴記者，這是全球 正式的真實(shí)世界證據(jù)指導(dǎo)原則，引起了國際制藥行業(yè)的普遍關(guān)注。

打響發(fā)令槍

樂城先行區(qū)是我國真實(shí)世界研究的先行先試之地。《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》的發(fā)布，為躍躍欲試的藥企打響了發(fā)令槍。開展藥品臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)的時(shí)機(jī)逐漸成熟。

2020年10月23日，藥審中心主任孔繁圃親自帶隊(duì)，藥審中心與國家藥監(jiān)局藥品注冊司、海南省藥監(jiān)局及樂城先行區(qū)管理局在樂城先行區(qū)聯(lián)合舉辦了藥品真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)座談會。會后進(jìn)行了 批試點(diǎn)品種的遴選。

“在品種遴選時(shí)，藥審中心綜合評估藥品是否在中國申報(bào)或開展臨床試驗(yàn)、境內(nèi)外研究中的中國人群安全性有效性數(shù)據(jù)等因素，給予了建議。”藥審中心化藥臨床一部審評員周明解釋，以用藥安全為基礎(chǔ)、評估患者的潛在獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，是藥審中心支持產(chǎn)品參與試點(diǎn)的考量。

藥審中心化藥臨床一部部長楊志敏強(qiáng)調(diào)：“科學(xué)審評是我們一以貫之的原則。如果藥品在海南獲得的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)能夠與境外研究數(shù)據(jù)和中國研究數(shù)據(jù)相互印證，將更全面地反映藥品的安全性和有效性特征。”

普拉替尼膠囊是 終確定的三個(gè)試點(diǎn)品種之一。享有該產(chǎn)品在大中華地區(qū)的 開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，基石藥業(yè)在樂城先行區(qū)開展了多項(xiàng)真實(shí)世界研究。

“對創(chuàng)新企業(yè)來說，真實(shí)世界研究輔助研發(fā)是新思路、新路徑、新機(jī)遇。”基石藥業(yè)相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹，公司在藥審中心和行業(yè)專家的指導(dǎo)下設(shè)計(jì)研究方案、調(diào)研多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)、了解患者特許用藥審核和發(fā)放流程、論證數(shù)據(jù)系統(tǒng)建設(shè)和回顧性數(shù)據(jù)收集可行性，并按方案推進(jìn)研究工作。

堅(jiān)守讓患者更快用上新藥好藥的初心，各級藥監(jiān)部門各盡所能，保障試點(diǎn)產(chǎn)品安全、有效。

“對試點(diǎn)品種，海南省藥監(jiān)局持續(xù)監(jiān)測產(chǎn)品臨床使用情況，保障患者用藥安全；嚴(yán)格進(jìn)行研制現(xiàn)場檢查，督促申辦方保證研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性、可靠性和可追溯性。”上述海南省藥監(jiān)局相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，海南省藥監(jiān)局也積極協(xié)調(diào)解決企業(yè)遇到的困難。譬如，某試點(diǎn)品種要進(jìn)行進(jìn)口藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核檢驗(yàn)，為了減少企業(yè)排隊(duì)時(shí)間，該局協(xié)調(diào)相關(guān)省級藥檢所， 終由海南省藥檢所承檢。

在試點(diǎn)推進(jìn)的過程中，溝通交流會頻頻舉行。針對個(gè)別品種的具體問題和試點(diǎn)遇到的共性挑戰(zhàn)，藥審中心、海南省藥監(jiān)局、試點(diǎn)企業(yè)代表和行業(yè)專家多次進(jìn)行討論。

王駿參與了多場研究方案討論的溝通交流會。“隨著大家對真實(shí)世界研究的理解從存在分歧到形成共識，研討的話題逐漸聚焦。”他告訴記者，為了實(shí)現(xiàn)充分討論，藥審中心對試點(diǎn)品種的溝通交流會不做時(shí)長限制，直到達(dá)成共識。

藥審中心對試點(diǎn)品種指導(dǎo)之細(xì)致，也令企業(yè)印象深刻。“藥審中心開設(shè)了溝通交流的‘綠色通道’，對企業(yè)的溝通交流需求 時(shí)間應(yīng)答。在研究過程中，藥審中心多次組織 專家共同研討，為我們進(jìn)行研究數(shù)據(jù)收集、分析及質(zhì)量控制等提供建議，并就特許用藥模式下患者遠(yuǎn)程訪視的安全性管理等操作細(xì)節(jié)給出指導(dǎo)。”上述基石藥業(yè)負(fù)責(zé)人回憶。

發(fā)掘新可能

2020年11月27日，設(shè)立在樂城先行區(qū)的國家藥監(jiān)局藥品醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究基地揭牌。該基地將在真實(shí)世界研究方面重點(diǎn)發(fā)力，進(jìn)一步推動真實(shí)世界證據(jù)用于藥品醫(yī)療器械注冊和監(jiān)管決策。

“我們要和這個(gè)基地加強(qiáng)合作，深入開展真實(shí)世界研究相關(guān)的監(jiān)管科學(xué)研究，大力推進(jìn)臨床真實(shí)世界研究試點(diǎn)工作，支持海南自由貿(mào)易港建設(shè)。”周思源明確表示。

他闡述了藥審中心的思路——積極研究解決真實(shí)世界研究試點(diǎn)工作中遇到的新問題和新的技術(shù)難題，及時(shí)總結(jié)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，持續(xù)完善指導(dǎo)原則內(nèi)容，推動建設(shè)能切實(shí)指導(dǎo)實(shí)踐的真實(shí)世界研究相關(guān)指導(dǎo)原則體系。

“譬如，我們可以依托海南真實(shí)世界數(shù)據(jù)平臺的實(shí)踐，制定數(shù)據(jù)收集和分析相關(guān)指導(dǎo)原則，以服務(wù)于高質(zhì)量研究數(shù)據(jù)的獲得。再比如，業(yè)界普遍認(rèn)為可借助真實(shí)世界研究加快兒童用藥、中藥等產(chǎn)品的研發(fā)速度，這為我們的后續(xù)工作指示了方向。”他進(jìn)一步舉例說明。

借助海南臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)，各級藥監(jiān)部門都在探索如何創(chuàng)新工作機(jī)制。記者從藥審中心獲悉，藥審中心、海南省藥監(jiān)局和樂城先行區(qū)管理局計(jì)劃建立工作站機(jī)制，將明確申報(bào)試點(diǎn)的途徑、研究方案制定的要點(diǎn)和相關(guān)溝通交流機(jī)制等內(nèi)容，以指導(dǎo)申請人更好地參與試點(diǎn)工作。

上述海南省藥監(jiān)局相關(guān)負(fù)責(zé)人告訴記者，工作站的籌建工作正在快速推進(jìn)，并且，該局也在總結(jié)工作經(jīng)驗(yàn)，探索適應(yīng)臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)需要的檢查方式。與此同時(shí)，該局和有關(guān)部門協(xié)商推動真實(shí)世界研究在海南常態(tài)化、制度化、規(guī)范化。

政策紅利加速釋放，藥品真實(shí)世界研究迎來新機(jī)遇。創(chuàng)新熱潮涌動，更多企業(yè)希望借助樂城先行區(qū)的政策優(yōu)勢，加速產(chǎn)品研發(fā)和上市進(jìn)程。

新局面的開啟需要科學(xué)的方法論指引。面對前來咨詢真實(shí)世界研究有關(guān)事項(xiàng)的國內(nèi)外企業(yè)，藥審中心始終強(qiáng)調(diào)，要客觀認(rèn)識真實(shí)世界研究的地位和作用。

“真實(shí)世界研究為評價(jià)產(chǎn)品的安全性、有效性拓寬了數(shù)據(jù)來源，發(fā)揮了輔助和支持作用。真實(shí)世界證據(jù)可以作為隨機(jī)對照研究的有力補(bǔ)充，共同支持藥品研發(fā)和監(jiān)管決策。”周明說，應(yīng)當(dāng)積極謹(jǐn)慎地探索真實(shí)世界研究，產(chǎn)生高質(zhì)量的證據(jù)，才能支持藥品評價(jià)。

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